Ключевые моменты
Исследование фазы 3 EMANATE компании Rhythm не соответствовало предопределенному первичному критерию (изменение ИМТ через 52 недели) во всех четырех генетических когортах, и руководство заявило, что не будет запрашивать регулирующие документы или проводить дополнительные исследования Setmelanotide в этих индикациях.
Постхоковый и подгрупповый анализы показали активность у пациентов с гетерозиготными вариантами POMC и SRC1, некоторые анализы LOCF показали плацебо-корректированные различия до ~12,7% в небольших подгруппах, но эти сигналы ограничены высокими показателями прекращения приема, изменяющейся классификацией вариантов и постхоковым характером анализа.
Rhythm перейдет к терапиям следующего поколения и улучшит генетическое тестирование и выполнение исследований, приоритизируя изучение гипоталамического ожирения, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Бардета-Бидля и пациентов с подтвержденными вариантами потери функции.
Интересуетесь Rhythm Pharmaceuticals, Inc.? Вот пять акций, которые нас больше всего устраивают.
7 акций, которые будут определять рынок препаратов для похудения
Rhythm Pharmaceuticals (NASDAQ: RYTM) представила результаты верхнего уровня фазы 3 своего исследования EMANATE, оценивающего Setmelanotide в четырех гетерозиготных генетических когортах, связанных с дисфункцией пути MC4R, с руководством компании, описывающим исследование как статистически негативное по предопределенному первичному критерию, но выделяющим сигналы в отдельных подгруппах и уроки, которые могут определять будущее развитие с активами следующего поколения.
Исследование не соответствовало первичному критерию во всех четырех когортах
Генеральный директор Дэвид Микер заявил, что компания не достигла первичного критерия во всех четырех когортах. Первичным критерием было изменение ИМТ через 52 недели в стандартном двойном слепом плацебоконтролируемом дизайне с рандомизацией 1:1.
Компания представила результаты верхнего уровня как различия средних квадратов между Setmelanotide и плацебо с использованием анализа по модифицированному намерению лечить (mITT), который применял множественную импутацию для пропущенных данных. Микер сказал, что консервативный подход с множественной импутацией требуется регулирующими органами и отметил, что Rhythm использовала такой же метод во всех своих программах.
Классификация вариантов и высокий процент прекращения формировали результаты
Руководство подчеркнуло, что выбор пациентов и интерпретация вариантов были центральными проблемами в исследовании EMANATE. Компания охарактеризовала набор пациентов как эвристический процесс, основанный на развивающемся научном понимании дисфункции пути MC4R и отметила, что классификация вариантов динамична в области медицинской генетики.
Компания заявила о более глубоком понимании вариантов в когортах с гетерозиготными вариантами POMC, PCSK1 и LEPR, в то время как о многом не было известно о SRC1 и SH2B1, где почти все варианты классифицированы как VUS (варианты неизвестного значения). Микер напомнил инвесторам, что в среднем только около 20% VUS в конечном итоге классифицируются как патогенные или вероятно патогенные.
Компания также указала на исключительно высокий процент отсева, средний процент прекращения приема составил от 40% до 60% в различных когортах. Rhythm заявила, что проценты отсева были в целом схожи между группами лечения и плацебо (за исключением небольшой когорты с гетерозиготными вариантами LEPR). Агрегированные данные по исследованиям показали, что наиболее частой причиной прекращения приема плацебо было решение пациента, в то время как наиболее частой причиной прекращения приема Setmelanotide были нежелательные явления.
Показатели активности у гетерозиготных вариантов POMC и SRC1 в альтернативных анализах
Хотя анализы предопределенного первичного критерия были отрицательными, Rhythm выделила постхоковые и подгрупповые анализы, указывающие на потенциальную активность у пациентов с гетерозиготными вариантами POMC и SRC1.
Гетерозиготные варианты POMC: Rhythm представила постхоковый анализ последнего наблюдения с переносом (LOCF) в популяции mITT, показав разницу в 5,53%, описанную как высоко статистически значимую. В генетически подтвержденной когорте (после этапа повторного подтверждения, в результате которого было удалено 11 пациентов), компания показала разницу в 6,8% с использованием LOCF. В дополнительном постхоковом анализе, ограниченном генетически подтвержденными пациентами, завершившими исследование, Rhythm сообщила о разнице в средних квадратах в 9,7%.
SRC1: Несмотря на то, что все зарегистрированные варианты были VUS, множественный импутационный анализ mITT показал среднее значение средних квадратов -4% с P-значением 0,12, что компания описала как самую яркую тенденцию к значимости среди когорт. В постхоковом анализе LOCF Rhythm сообщила о высокой статистически значимой разнице в 6,24%. В анализе генетически подтвержденных завершивших исследование пациентов Rhythm сообщила о разнице в 8%. Компания также выделила исследование, сосредотачивающееся на пациентах с вариантами в критической области связывания SRC1: среди 12 завершивших исследование (из 19 идентифицированных), плацебо-корректированная разница составила 12,7%.
Микер заявил, что компания узнала больше о генах и считает, что пациенты с нарушенным сигналированием пути MC4R испытывают трудности с похудением при диете и физических упражнениях. Он добавил, что более сильный ответ на плацебо в некоторых когортах может отражать более высокую долю доброкачественных вариантов и физиологию, близкую к обычному ожирению.
Результаты LEPR и SH2B1; отсутствие планов по подаче на основе EMANATE
Микер описал когорту SH2B1 16p11.2 как самую разочаровывающую, отметив, что анализ mITT не показал среднего эффекта. В анализе генетически подтвержденных завершивших исследование пациентов разница составила около 3% и не имела статистической значимости, и анализ, ограниченный известными пациентами с делецией 16p11.2, также показал лишь умеренный, незначительный эффект.
Для когорты с гетерозиготными вариантами LEPR Rhythm сказала, что набор пациентов был затруднен из-за редкости, и небольшое количество пациентов имело вариант, который был переклассифицирован при повторном анализе центральной лаборатории. Микер сказал, что компания не планирует проводить дальнейшую работу с этой популяцией, хотя он добавил, что по-прежнему считает, что Setmelanotide действует у пациентов с гетерозиготными вариантами LEPR и указал на трудности с набором.
На вопросы и ответы руководство заявило, что не будет подавать регуляторные документы для какой-либо когорты EMANATE на основе альтернативных анализов. Микер также сказал, что Rhythm не будет проводить еще одно исследование Setmelanotide в этих генетических индикациях; любая дополнительная работа будет проводиться с активами следующего поколения.
Следующие шаги: программы следующего поколения, выполнение исследований и стратегия тестирования
Микер сказал, что будущие усилия будут сосредоточены на терапиях следующего поколения и приоритизировал программы, включая исследования гипоталамического ожирения, синдрома Прадера-Вилли и работы с синдромом Бардета-Бидля, а также пациентов с подтвержденными вариантами потери функции. Он также отметил продолжающееся изучение генов Daybreak из усилий фазы 2 для улучшения определения потери функции.
Относительно прекращений Микер назвал несколько потенциальных факторов, включая тяжесть испытаний, менее драматические средние ответы, длительное время исследования (начавшееся в 2022 году) и конкуренцию со стороны новых терапий GLP-1. Он также сказал, что Rhythm намерена улучшить будущие исследования путем лучшего определения истинных пациентов с потерей функции и более эффективного выполнения исследований.
Относительно нежелательных явлений компания сказала, что профиль EMANATE согласован с предыдущими исследованиями Setmelanotide, с наиболее распространенными реакциями на место инъекции, жалобами на ЖКТ и гиперпигментацией. В ответ на вопрос Микер сказал, что по опыту Rhythm примерно 5% прекращений связаны с гиперпигментацией, и он ожидает, что с EMANATE ситуация будет аналогичной, хотя отметил, что у него нет конкретной детализации датасета под рукой.
Микер также обсудил подход компании к генетическому тестированию, сказав, что Rhythm не стремится быть компанией по тестированию, но часто должна предоставлять тестирование в условиях редких заболеваний. Он предположил, что более широкое признание неудач GLP-1 сможет привести к большему количеству генетических исследований со временем, что потенциально улучшит идентификаци
Ведущий исследовательский продукт компании, сетмеланотид, является селективным агонистом MC4R, разработанным для восстановления сигнализации у пациентов с дефицитами в генах, таких как POMC, LEPR и PCSK1.
Статья «Rhythm Pharmaceuticals EMANATE Phase 3 пропускает первичный показатель, но обнаруживает сигналы в подгруппе для Сетмеланотида» была изначально опубликована на MarketBeat.
