Основные моменты
Онвансертиб 30 мг в комбинации с FOLFIRI-бевацизумабом показал объективную реакцию в 72,2%, по сравнению с ~40-43% для стандартного лечения, с \"глубоким\" сужением опухоли, что указывает на потенциал для конверсии в резектабельное заболевание у некоторых пациентов.
Сигналы долговечности были обнадеживающими: медианное время до прогрессирования не было достигнуто в группах с онвансертибом, а коэффициенты опасности PFS, зависящие от дозы, благоприятствовали онвансертибу (0,56 для 20 мг, 0,38 для 30 мг); группа 30 мг по сравнению с комбинированным СОЛ имела HR 0,37 с p<0,05, хотя исследование не было сфокусировано на PFS.
Кардифф сообщила о приемлемой переносимости без основного добавочного химиотоксичного действия, выбрав 30 мг онвансертиба с FOLFIRI-бевацизумабом для регистрационной программы (о которой будет обсуждение с FDA) и не будет продвигать комбинацию онвансертибFOLFOX в фазу III.
Интересуетесь Кардифф Онкологией, Inc.? Вот пять акций, которые нам нравятся больше.
Исполняющий обязанности исполнительный директор Кардифф Онкологии (NASDAQ:CRDF) Мани Мохиндру представил обновленные клинические результаты и планы развития исследовательского ингибитора PLK1 компании онвансертиб в ходе вебинара, посвященного лечению метастатического колоректального рака (mCRC) первой линии с RAS-мутациями, население которого она описала как не получившее значительного прогресса несмотря на десятилетия исследований. Мохиндру вставила обсуждение в контекст Национального месяца осведомленности о колоректальном раке и ссылалась на оценки Национального института по раку, согласно которым более 154 000 пациентов в США получат диагноз колоректального рака в 2025 году, при этом погибнут около 53 000 человек.
Дизайн и конечные точки фазы II исследования
Мохиндру описала основные данные из идущего, рандомизированного фазы II исследования по поиску дозы первой линии у пациентов с нерезекабельным mCRC с KRAS- или NRAS-мутациями, которые ранее не получали бевацизумаб. Исследование предполагает набор 110 пациентов в три основные группы: стандартная химиотерапия плюс бевацизумаб и онвансертиб в дозе 20 мг или 30 мг в комбинации с стандартными режимами лечения (FOLFIRI-бевацизумаб или FOLFOX-бевацизумаб). Онвансертиб вводится в течение 15 и 15-19 дней 28-дневного цикла.
Активные Фонды ETF опережают Пассивные, и Эти Лидируют
Основным показателем является объективная реакция (ORR), вторичными показателями являются продолжительность реакции и время до прогрессирования (PFS). Мохиндру отметила, что в исследовании участвуют пациенты с заболеванием печени и метастазами в нескольких органах.
Высокие показатели эффективности: реакция и сигналы долговечности
Используя результаты по намерениям лечения, оцененные слепым независимым центральным обзором, Мохиндру сказала, что группы стандартного лечения соответствовали историческим ожиданиям, с ОТР около 40-43%. В отличие от этого, она выделила группу 30 мг онвансертиба в комбинации с FOLFIRI-бевацизумабом, которая продемонстрировала ОТР в 72,2% и более глубокие реакции, чем стандартное лечение. Группа 20 мг показала лишь небольшое увеличение количества реакций, хотя Мохиндру сказала, что улучшилась глубина реакции.
Мейсис снова превзошел ожидания, но прогноз настроил инвесторов
О долговечности Мохиндру сообщила, что медианный PFS в контрольной группе FOLFIRI-бевацизумаб составил приблизительно 11 месяцев, что соответствует предыдущим исследованиям. В группах 20 мг и 30 мг онвансертиба в комбинации с FOLFIRI-бевацизумабом медианный PFS не был достигнут на момент обновления. Она также сообщила об улучшениях коэффициентов опасности PFS, зависящих от дозы по сравнению с FOLFIRI-бевацизумабом в отдельности (0,56 для 20 мг и 0,38 для 30 мг). При сравнении с комбинированными группами стандартного лечения, группа 30 мг имела коэффициент опасности PFS 0,37 и достигла статистической значимости, с p-значением менее 0,05, хотя она подчеркнула, что исследование не было нацелено на различия в PFS.
Мохиндру добавила, что анализ 6-месячной ставки PFS на этапе исследования также благоприятствовал группе 30 мг.
Приемлемость и выбор дозы; комбинация с FOLFOX не продвигается
Падение Супер Майкро: Возможность глубокой стоимости ИИ
Мохиндру сказала, что обзор приемлемости показал, что компания не наблюдала значительного добавочного токсичного действия поверх химиотерапевтических режимов, характеризуя различия в основном как числовые. Основываясь на общих данных, Кардифф выбрала 30 мг онвансертиба для продвижения в комбинации с FOLFIRI-бевацизумабом в регистрационную программу, с планами обсудить и окончательно утвердить подход с FDA.
Она добавила, что комбинация онвансертиб-FOLFOX не продемонстрировала последовательной пользы на двух уровнях доз, и компания в настоящее время не продвигает этот режим в фазу III.
Взгляды врачей: невыполненная потребность, биомаркеры и клиническая значимость
Гостевые спикеры д-р Хайнц-Йозеф Ленц (Университет Южной Калифорнии) и д-р Скотт Копетц (Центр онкологии MD Андерсона) обсудили, как принимаются решения о лечении первой линии в mCRC на основе молекулярной характеристики, включая KRAS/NRAS, BRAF, статус MSI-H и HER2. Ленц отметил, что пациенты с MSI-H могут хорошо реагировать на ингибиторы иммунного контроля, в то время как у пациентов с мутацией KRAS нет утвержденной целенаправленной терапии первой линии за пределами небольших подгрупп, таких как KRAS G12C.
Копетц подчеркнул, что, несмотря на прогресс в подгруппах с MSI-H и BRAF-мутацией, они составляют меньшинство, оставляя большую невыполненную потребность для более широкой популяции с RAS-мутациями. Оба врача описали стандартное перволинейное лечение для RAS-мутаций mCRC как химиотерапевтические основы (FOLFOX или FOLFIRI) с бевацизумабом, при этом участие в клинических исследованиях рассматривается при наличии.
Обсуждая, что является значимой пользой, Копетц сказал, что время до прогрессирования действительно имеет значение для завершения препарата в перволинейных исследованиях, при этом признавая, что процент ответов полезен в сигнал-поисковых фазах II. Ленц добавил, что в раке толстой кишки сужение опухоли и глубина реакции могут быть особенно важны, потому что они могут позволить конвертировать нерезекабельное заболевание и потенциально исцелить в некоторых случаях. В ходе вопросов и ответов Ленц описал исцеляющую резекцию как мягкий показатель, влияющий на выбор пациентов, но сказал, что конверсия нерезекабельного заболевания, оцениваемая многопрофильной раковой комиссией, имеет клиническое значение. Он предположил, что 10-20% ставок исцеляющей резекции были бы удивительными, отметив, что заболевание ограниченное печенью может быть более сложным и иметь более высокие ставки конверсии.
Обоснование комбинаций онвансертиба и будущие направления
Ленц проследил свое участие с онвансертибом до раннего развития и сказал, что данные фазы II второй линии ранее показали уровень ответов примерно вдвое выше, чем ожидалось для FOLFIRI-бевацизумаба в одиночку, с заметным сигналом у пациентов без предыдущего воздействия бевацизумабом. Копетц обсудил трансляционное обоснование, описав PLK1 как уязвимость, выявленную через несмещенный обзор в контекстах KRAS и выделив роль PLK1 в ремонте ДНК, что, по его словам, поддерживает синергию с ингибиторами топоизомеразы I, такими как иринотекан. Он также описал второй механизм, связанный с сигнализацией гипоксии, сказав, что онвансертиб может снизить уровни HIF-1, что потенциально дополняет ингибицию VEGF бевацизумаба.
В будущем врачи обсудили аллель-специфические ингибиторы RAS, адресующие лишь маленькие части общей популяции с RAS-мутациями. Копетц оценил, что мутации RAS в целом представляют примерно половину пациентов с раком толстой кишки, и потенциально целевая подгруппа для аллель-специфических ингибиторов представляет собой меньший процент. Ленц также указал на конъюгаты антител-лекарственных средств, многие из которых используют нагрузки топоизомеразный ингибитор, как потенциальную область, где могут быть исследованы стратегии комбинации в будущем.
О Кардифф Онкологии (NASDAQ:CRDF)
Кардифф Онкология, Inc. - это клиническая биофармацевтическая компания с штаб-квартирой в Кембридже, Массачусетс. Компания посвящена открытию, разработке и коммерциализации новых низкомолек
